循环系统内IL-6作用于AP

首先，为探究循环系统内IL-6是否作用于脑，研究人员引入正常小鼠与肿瘤恶病质小鼠模型，行眶后静脉窦注射生物素化IL-6，3小时后全脑切片。纵观全脑，生物素化IL-6仅存在于AP核团（图1a-d）。而且，AP内c-fos水平显著升高，肿瘤恶病质小鼠AP内c-fos水平更高（图1e-f），提示AP被激活。其中，多数c-fos阳性细胞为Il6ra阳性，部分为Glp1r阳性，Il6ra与Glp1r存在部分共标（图1g-j）。

以上结果表明，AP为循环系统内IL-6的第一站，也是唯一核团。那么，AP是否参与肿瘤恶病质呢？

肿瘤引起AP神经元活化

为探究肿瘤是否作用于AP神经元，研究人员采用C26腺癌恶病质模型，AP内IL-6水平显著升高（图2a-b）。在恶病质发生前（肿瘤接种后第11天），C26腺癌模型鼠AP、NTS、PBN、PVN、BNST与CeA内Fos阳性细胞数量显著增加，提示这些脑区被激活（图2c-d）。

为进一步探究肿瘤对AP神经功能的影响，研究人员引入膜片钳电生理技术，记录AP神经元的mEPSC与mIPSC。与对照组小鼠相比，C26腺癌模型鼠AP神经元mEPSC的幅度更大，频率相仿；mIPSC的幅度与频率均无明显差异（图2e-i）。

以上结果表明，肿瘤恶病质引起AP神经元兴奋性输入增加，导致AP神经元的活化。

敲低AP内IL-6受体缓解肿瘤恶病质

上文已知，肿瘤增加机体IL-6水平，IL-6可作用并激活AP，且肿瘤模型内AP活性增加。研究人员推测，IL-6对AP的作用介导肿瘤恶病质的发生。

为验证以上假设，研究人员采用CRISPR/dCas9方法敲低AP神经元内Il6ra（编码IL-6受体IL-6Rα的基因）。他们在小鼠AP内注射慢病毒，2周后接种C26腺癌（图3a-b）。敲低Il6ra显著延长肿瘤恶病质小鼠寿命，缓解其体重降低水平，提高摄食、摄水量（图3c-h）；研究人员还引入另一种肿瘤恶病质模型——胰腺导管腺癌（PDAC）模型，得到相似结果（图4a-h），且AP、NTS、PBN、PVN、BNST与CeA内Fos阳性细胞数量显著减少。

以上结果表明，AP神经元IL-6信号通路对肿瘤引起恶病质至关重要。

沉默AP内GFRAL阳性神经元缓解肿瘤恶病质

研究表明，GFRAL及其配体GDF-15参与肿瘤恶病质，且AP内Il6ra与Gfral部分共标。最后，研究人员探究AP内GFRAL阳性神经元是否亦参与肿瘤恶病质。研究人员引入Gfral-p2a-Cre小鼠，以TeLC沉默AP内GFRAL阳性神经元。采用Lewis肺癌（LLC）模型，此模型内IL-6与GDF-15水平均显著升高（图5a-c）。在肿瘤恶病质发展后期，沉默AP内GFRAL阳性神经元恢复小鼠摄食水平与摄水水平，脂肪水平亦有提升（图5d-e），且AP、NTS、PBN、PVN、BNST与CeA内Fos阳性细胞数量显著减少（图6）。

综上所述，沉默AP内GFRAL阳性神经元可缓解肿瘤恶病质症状。

肿瘤恶病质是一种代谢综合征，危害极大。然而，外周肿瘤相关信号如何作用于中枢神经系统，尚未可知。本篇文章结合多种肿瘤模型、基因敲低、行为学、原位杂交、膜片钳电生理等方法，发现AP内IL-6信号通路介导肿瘤恶病质的发生发展，GFRAL亦参与其中。该文章首次阐释炎症因子通过中枢神经系统介导肿瘤恶病质的神经机制，为神经-肿瘤与中枢-外周领域提供坚实理论基础。

李波团队长期致力于情感和动机行为脑机制的研究，聚焦于对相关功能神经环路、细胞、突触、基因和分子等层面的解析。同时，团队研究人员还致力于有关动机和情感性疾病机制的研究，包括抑郁症、焦虑症、药物成瘾、和自闭症。李波团队运用创造性的、多学科交叉的现代神经科学技术手段，包括离体或在体电生理记录和神经元功能成像、分子操纵、基因操纵、光遗传和化学遗传操纵、以及RNA测序等，来检测和调控大脑特定神经环路的功能，以阐明这些环路在适应性/非适应性行为及代谢反应中的作用。

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