2023年11月3日，西湖大学马仙珏团队在 Cell Reports 杂志在线发表题为“Differential Ire1 determines loser cell fate in tumor-suppressive cell competition” 的研究论文。研究发现，未折叠蛋白反应感应器-肌醇需求酶1 (Inositol-requiring enzyme 1, Ire1) 在肿瘤抑制性细胞竞争中决定了细胞的命运，并且不同水平的Ire1依赖机制也有所不同。该杂志还于同期发表了“Q&A with Xianjue Ma” 的文章，介绍了马仙珏的科研方向和职业生涯，并突出介绍了团队的此项工作。

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文章链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01315-3 

Q&A链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01379-7 

适者生存讲的是不同生物个体之间的竞争，而同一个体的不同细胞间也同样存在着竞争，这种通过持续监测细胞适应性状况并清除适应性较低细胞的过程叫做“细胞竞争” (cell competition, CC)。被清除的细胞通常定义为失败者“Loser”, 存活下来的细胞则定义为优胜者“Winner”。在癌症起始及进展过程中，并不是所有携带致癌性突变的细胞都会最终形成恶性肿瘤，相反地，很多致癌细胞会被周围野生型细胞通过竞争机制所清除，这个过程叫做肿瘤抑制性细胞竞争。

肿瘤细胞在增殖过程中对蛋白质合成的巨大需求远超出内质网 (endoplasmic reticulum, ER)的加工和折叠能力，这就导致了内质网应激 (ER stress) 并随后激活未折叠蛋白质反应 (unfolded protein response, UPR), 以便缓解应激从而维持细胞稳态。UPR包括三个信号分支：Ire1/Xbp1s、Perk/Atf4和Atf6 (图1)，其中Ire1在进化上最为保守，是人类癌症中五种突变率最高的激酶之一。研究表明Ire1对肿瘤发生有双重调控作用，既能抑制也能促进肿瘤发生，但值得注意的是这些研究多数依赖于体外培养细胞和移植肿瘤模型，而忽略了肿瘤所处环境中周围细胞的潜在作用和影响。因此，需要建立一个精细的体内遗传模型来系统性地解析UPR在调控肿瘤起始中的功能。

图1. UPR通路不同分支概览

为了更好地探究体内UPR对细胞竞争的调控作用，西湖大学生命科学学院马仙珏团队以黑腹果蝇为模式生物，利用scribble (scrib) 这一细胞极性基因缺失诱导的肿瘤抑制性细胞竞争模型，揭示了UPR感受器Ire1在调控细胞竞争过程中所发挥的重要作用。

团队首先利用果蝇遗传学技术 (MARCM)在幼虫眼成虫盘中诱导GFP阳性的scrib纯合突变克隆 “loser”，以及GFP阴性的野生型细胞 (wild type, WT) “winner” (图2A)。通过检测UPR不同分支的激活水平，发现scrib^-/-细胞内只有Ire1/Xbp1s分支高度激活 (图2B-C)。令人意外的是，团队发现在scrib^-/-细胞内无论抑制还是激活Ire1/Xbp1s分支都能促进scrib^-/-细胞的清除(图2D)。随后通过一系列体内遗传学实验，团队证明Ire1缺失通过诱导细胞凋亡促进scrib^-/-细胞的清除；而当Ire1异常激活时则通过诱导JNK依赖的自噬清除scrib^-/-细胞。

图2. Ire1/Xbp1通路失调促进loser细胞清除

既然loser细胞会因Ire1活性的改变使其被清除，那么干扰winner细胞中Ire1表达是否也能影响其清除loser的能力？团队在诱导产生GFP阴性的scrib突变克隆的同时, 在其周围GFP阳性WT细胞中敲低或过表达Ire1/Xbp1s, 发现均可显著抑制scrib克隆的清除, 提高loser细胞的适应性(图3A-B), 提示可能Ire1在不同细胞中的差异表达是决定细胞适应性的关键。进一步团队利用果蝇的优势, 诱导了更为复杂的体内遗传模型：在loser细胞内敲低Ire1的同时在周围winner细胞中突变Ire1, 以改变竞争双方细胞内Ire1的表达差异(图3C), 结果显示当细胞间的Ire1差异缩小时可显著促进loser细胞克隆的存活(图3D), 表明Ire1在不同细胞中的差异表达决定了肿瘤抑制细胞竞争过程中loser细胞的命运。

图3. 细胞间Ire1的异质性决定loser细胞命运

最后，为了探究Ire1在哺乳动物中是否也调控细胞竞争，团队利用犬肾细胞 (Madin-Darby canine kidney, MDCK) 建立了E-钙粘蛋白 (E-cadherin, E-cad) 过表达诱导的细胞竞争模型。在周围存在野生型细胞时，过表达E-cad的细胞适应性较差，会变成loser；如果在过表达E-cad的同时敲低ERN1 (Ire1同源物)，则能显著提高loser细胞的生存能力。

综上，团队利用果蝇scrib缺失诱导的肿瘤抑制性细胞竞争模型，揭示了Ire1调控细胞竞争的机制：Ire1的缺失通过促进loser细胞的凋亡来清除它们；而Ire1的激活更倾向于通过自噬依赖的方式清除loser细胞。此外，团队还发现Irel/ERN1在哺乳动物细胞竞争中同样重要，但其具体调控机制还需要进一步探究。

西湖大学2021级博士研究生郑嘉东，2020级博士研究生郭一帆及2022级博士研究生施畅翼为研究共同第一作者，西湖大学马仙珏研究员和西湖大学助理研究员许纹衍为通讯作者。西湖大学Thuan Beng Saw研究员提供了大力支持与帮助。本研究受到国家自然科学基金，西湖大学及西湖实验室的资助和支持。

马仙珏团队致力于肿瘤发生的分子机制研究，结合果蝇、细胞及小鼠模型，深入研究肿瘤发生发展过程中细胞内、细胞间及器官间信号转导和通讯的分子机制。近几年以通讯作者身份在PNAS (2020, 2022)、Developmental Cell (2021)、Cell Reports (2022a, 2022b, 2023)、Cell Research (2023)、Cell Death & Disease (2023) 等国际主流期刊发表一系列原创性研究。

欢迎对肿瘤发生机制感兴趣的同学及博士们加入我们（email: maxianjue@westlake.edu.cn），让我们一起在享受科研的同时探索未知。