生命科学学院裴端卿团队揭示机械敏感离子通道OSCA/TMEM63激活过程

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细胞和生物体能感知外来物理信号，包括光、电、磁场、机械力等。其中，机械力能被机械敏感离子通道（Mechanosensitive ion channel，MSC）感应，并实现触觉、听觉和渗透压感知等基本生理过程。自1994年第一个原核生物机械敏感离子通道mechanosensitive ion channel of large conductance（MscL）被鉴定以来，目前只发现了少数的真核MSC，例如钙离子通透的PIEZO，K2P和OSCA/TMEM63等。OSCA/TMEM63超家族最早在拟南芥中被发现，能在高渗环境中实现钙离子内流，随后，裴端卿团队成员在2017年率先利用压力钳证明了其为MSC，并解析了其近原子冷冻电镜结构，相应成果发表在 Nature Structural & Molecular Biology 上。2023年，裴端卿团队在鉴定MSC的工作基础上，又率先在 Nature Communications 发表了人源单体OSCA/TMEM63的冷冻电镜结构，并提出了可能的二聚化力耦合机理。然而OSCA/TMEM63通道受到力激活机理仍然还是个迷。

2024年8月29日，裴端卿团队在 Nature Communications 发表题为“Activation mechanisms of dimeric mechanosensitive OSCA/TMEM63 channels”的研究论文，揭示了OSCA/TMEM63的全激活机理。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-51800-0

图1. OSCA1.1-F516A在去垢剂环境下胞外孔逐步开放结构

首先，研究人员筛选到OSCA1.1/TMEM63孔道区域突变体OSCA1.1-F516A，其电生理特征保持了机械敏感特性。有意思的是，多个在去垢剂环境下的OSCA1.1-F516A的冷冻电镜结构却展现了OSCA胞外孔道结构域呈现类似于花朵开放的变构，并伴随孔道逐步张开。研究人员猜测去垢剂环境对该突变体造成了力微环境变化，从而幸运地捕获了胞外孔道结构域逐步开放的过程。

图2. OSCA1.1-F516A的电生理特征

进一步电生理结果显示，OSCA1.1-F516A能被溶血卵磷脂直接激活，然而其电导率却呈现减小的特征，表明该状态也并未处于全激活状态。研究人员进一步解析了其在脂膜环境下处理和不处理溶血卵磷脂的OSCA1.1-F516A结构。在脂膜环境下，OSCA1.1-F516A的确也呈现野生型关闭状态类似的结构。然而，非常意外的是在溶血卵磷脂处理下，OSCA1.1-F516A显示第六号跨膜的近胞内段跨膜M6b的上移使得胞内孔道结构域开放，而胞外孔道结构域只呈现微弱的变构。进一步的功能研究证明了OSCA1.1胞内和胞外孔道结构域开放都是OSCA/TMEM63激活所必须的。有意思的是包括钙离子激活的氯离子通道在内的TMEM16家族的激活机理有着几乎与OSCA/TMEM63完美相似的特征。

图3. 溶血卵磷脂激活OSCA1.1-F516A的结构

值得提出的是，负责听力功能的TMC和TMIE复合物组成了11次跨膜结构，有着和OSCA/TMEM63非常大的相似性。虽然其体外通道特征并未被证明，在溶血卵磷脂处理的结构显示第零号跨膜在激活状态下松散，暗示TMIE在其TMC-TMIE复合物维持静态关闭特征可能有着重要的作用。

图4. OSCA/TMEM63的全激活模型

西湖大学讲席教授裴端卿和西湖大学生命科学学院博士生章明锋为本文的通讯作者。西湖大学生命科学学院博士毕业生单圆月、科研助理张孟孟、访问学生陈美玉和访问学生郭欣怡为本文的共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金委和浙江省尖兵领雁项目的资助，并获得西湖大学生物医学实验技术中心的大力支持。