早在19世纪，诺贝尔奖获得者Francis Crick曾预测光可能成为控制大脑内特定细胞的工具，这得益于光的快速、高频、非侵入式、波长和作用位置可控的特性。而微生物中发现的视黄醛（retinal）和视蛋白（opsin）的视紫红质蛋白复合物（rhodopsin）可以在光的刺激下产生跨膜电流，实现能量和信息的获取。2002年，Hegemann和Nagel首次鉴定了绿藻Chlamydomonas reinhardti的视紫质通道蛋白Channelrhodopsin-1（ChR1），2003 年他们描述了另一个视紫质通道蛋白ChR2。直到2005年，Karl Deisseroth等利用慢病毒将ChR2转入哺乳类神经元，实现控制毫秒级尺度的神经元脉冲电信号，以及控制兴奋性和抑制性突触传递，并衍生出了光遗传学的概念。

此后，大量的光遗传学工具被发现和改造，包括最近被鉴定来自Hyphochytrium catenoides的kalium channelrhodopsins（KCRs）。有趣的是，在不额外添加视黄醛的情况下，ChR2表达的细胞和小鼠就能产生光响应的电信号，这一现象被解释为哺乳动物体内本身存在大量的全反式视黄醛（all-trans-retinal，ATR）。然而，事实是否的确如此，这一问题似乎被光遗传学的成功和广泛的呼声而忽视了。

2024年8月24日，西湖大学裴端卿团队在Nature Communications杂志发表研究论文，发现在体外细胞光-电实验中，额外添加ATR会增强ChR2产生的电信号，但减弱了KCR1产生的电信号。这一现象揭示了内源的ChR2/KCR1（endoChR2/KCR1）和添加外源ATR的ChR2/KCR1（exoChR2/KCR1）必然存在分子机制上的差异。并且，加入外源ATR后表达ChR2/KCR1细胞出现肉眼可见的颜色变化，且纯化后的endoChR2/KCR1和exoChR2/KCR1蛋白同样呈现不同的颜色，说明哺乳动物内源发色团不是简单的ATR。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-51811-x

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该工作颠覆了领域的认知，在受到质疑时，8月13日，Dimitrios Fotiadis也发现表达吸收绿光的紫红质质子泵（green-light absorbing proton pump proteorhodopsin, GPR）的细菌在缺少retinal生物合成通路的情况下，癸酸盐会暂时结合到retinal的结合口袋，并可能随时被环境中的retinal置换。

事实上，大规模的宏基因组分析和功能宏基因组筛选都发现了opsin基因和retinal生物合成路径在进化过程中会存在单个缺失的现象。例如在深海微生物中，保留了opsin基因但缺失了retinal合成路径，而在哺乳动物中保留了retinal合成路径而缺失了opsin。上述发现改写了以往对光遗传学的认知，启示了光遗传学在神经科学上的应用过程中发色团种类和占位的多变性和兼容性。

西湖大学讲席教授裴端卿和西湖大学生命科学学院博士生章明锋为本文的通讯作者。西湖大学生命科学学院博士毕业生单圆月、科研助理赵丽萍、访问学生陈美玉和科研助理李晓为本文的共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金委和浙江省尖兵领雁项目的资助，并获得西湖大学生物医学实验技术中心和实验动物中心的大力支持。