细胞作为药物的新兴范式需要精确设计以满足日益增长的临床需求，开发工程化转录因子改造技术，有助于精准高效将起始细胞重编程为目标细胞，具有广阔临床应用前景。染色质的可及性是细胞谱系特征建立和维持的重要因素之一，每种细胞类型都展现出独特的染色质可及性景观，无论在由转录因子组合还是化学物质介导的不同体细胞重编程过程中，染色质可及性景观都呈现出从体细胞特征态向多能态转变的模式，这表明细胞命运转换可能依赖于一种共同内在机制来实现。

尽管目前对染色质动态变化规律和功能已有较为深入的研究，但如何通过开发相应工具调节染色质可及性达到诱导细胞命运转变仍有待进一步阐明。

近日，西湖大学裴端卿课题组在Nature Communications在线发表题为Engineering mouse cell fate controller by rational design的文章，该研究通过工程化改造转录因子调控染色质可及性实现细胞命运转变并阐明其作用机制。

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论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50551-2

本课题组之前发现转录因子SALL4可招募NuRD复合物调控染色质关闭，参与重编程过程中起始细胞特异性基因沉默。那么是否可以借助染色质重塑复合物精准调控干细胞染色质开放，诱导多能干细胞产生？广泛报道的依赖于ATP的染色质重塑复合物BAF在多种生理和病理条件下参与染色质结构重塑和基因表达，其中重要亚基包括BRG1及SS18等。将SS18蛋白中与BRG1相互作用域（BiD）和多能性转录因子融合，设计出工程化细胞命运控制器，并以体细胞重编程为模型筛选出了最佳的潜在控制器Nanog^BiD。此外，作者从诱导时间、诱导效率、iPS 细胞质量、基因表达变化等多维度对NanogBiD功能进行了深入探讨，表明Nanog^BiD可以作为经典Yamanaka因子组合Oct4、Klf4、Sox2和Myc（OKSM或OKS）的新的替代方案。

本文结合细胞命运转变过程中染色质开放和关闭基本原理，合理设计调控染色质开放的元件，通过转录因子工程化改造实现体细胞重编程中染色质的精确重塑，结合高通量测序验证其调控机制。该研究不仅深化了我们对细胞命运调控机制的理解，还为细胞命运调控提供了新的工具和方法，对推动细胞工程和再生医学的发展具有重要意义。

图3 BiD因子及野生型因子的作用模式图

西湖大学讲席教授裴端卿博士、浙江科技大学信息与电子工程学院/全省生物医学智能计算技术重点实验室王波博士、以及西湖大学副研究员赵程辰博士为本文的共同通讯作者。西湖大学博士研究生黄涛、西湖大学科研助理刘冬和西湖大学助理研究员王晓民博士为本文的共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金委、长三角科技创新共同体联合攻关项目、西湖实验室及浙江省尖兵领雁项目等的资助，并且获得了西湖大学生物医学实验技术中心和实验动物中心的全力支持。

西湖大学生命科学学院裴端卿实验室致力于研究细胞命运调控机制，结合结构生物学、分子生物学、细胞生物学、生物信息学与系统生物学等多种手段探究多种模式动植物典型细胞命运改变过程中的调控机制，相关平台均构建完成。课题组欢迎具有浓厚科学研究兴趣的青年学者加入我们这支生机勃勃的科研团队。

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