大鼠Eag2基因在NIH3T3细胞中显示出经典的将体细胞转化为恶性细胞的活性，随后关于Eag1和Eag2的研究都证明了两者能通过细胞周期、细胞体积、p38/MAPK等下游信号通路相关的多种调控机制实现致癌性。此外，人的Eag2（hEag2）突变后还会引发癫痫和自闭症等多种神经相关的疾病。

hEag2作为电压门控钾离子通道呈现为四聚体形式，并具有两个主要元件，跨膜序列S1-S4负责电压转导（Voltage sensor domain，VSD），S5-S6形成孔结构（Pore domain），负责离子通透，S4-S5连接子实现两个元件间的串联。

电生理实验表明，hEag2呈现经典的延迟整流现象（Delay rectifier）和Cole-Moore效应，其背后机制多年来一直未被阐述清楚。

采用冷冻电镜技术在0mV状态下，捕捉了hEag2从关闭到开放过程的6个不同构象，以接近原子分辨率的结构信息，展现了孔道在受到电压刺激时，逐级开放和通透离子的过程，如下图所示。在关闭状态，Y460和F464通过链内和链间的π-π相互作用，形成了疏水性限制位点，从而防止水化和脱水化的钾离子通过。

在疏水性限制位点的下方，由Q472和T468通过静电相互作用力形成的亲水性限制位点。疏水性限制位点和亲水性限制位点共同形成了长长的通道阀门。钾离子在关闭和预开放1状态下，有6个占位，与常见的钾离子通道5个离子占位相比，呈现出非经典的离子通透路径。

在预开放状态，F464从孔中央甩出，打断了π-π相互作用，使得孔道开到6埃。在预开放2状态下，Q472的密度不再稳定，说明最后一个限制位点被打开，持续的电压将脱水化的钾离子推动到S6位点，通道呈现为转导状态。在开放状态下，F464向S5旋转，与S5上的F365形成新的π-π相互作用。同时，Q472向邻近的S6旋转并与其链上的N466形成相互作用。因此，F464和Q472共同扮演了门控和稳定hEag2的角色。

离子通道C型失活和N型失活已有一些机制模型，然而延迟整流激活和Cole-Moore效应的机制一直难以理解。通过电生理测试，发现T468A和Q472R两个突变体分别影响了延迟整流激活和Cole-Moore效应，同时对电压敏感性没有明显影响。

结合上述研究结果，猜测在膜电位去极化过程中，hEag2通过打破疏水性限制为点F464的能量壁垒，从关闭态转变到预开放态，进一步的电化学力将驱动钾离子从S5占位到S6占位移动，并且胞内离子进入到限制性位点Q472，通道趋于离子流动状态。同时，去极化的电压作用力越大，通道响应电压刺激的速度越快。综上，解释了hEag2延迟整流和Cole-Moore效应的机制。

hEag2开放的过程伴随了S5和S6如虹膜般的旋转，该过程由S4-S5连接子将VSD感知的电压信息传递到Pore domain，实现孔道的打开。结合上述结果，总结为在膜电位静息状态下，hEag2处于关闭状态，当膜电位去极化，VSD感受电压的作用，由S4-S5连接子带动S5顺时针旋转（top view）并向远离孔的方向舒张，该过程带动孔径变大，hEag2进入欲打开状态，持续的电压刺激使得VSD和S5进一步变构，此时，hEag2通道被彻底打开。